系列前两作的主角 Nathan Hale 在《抵抗 2》结局中，因为感染外星生物用来转变人类的奇美拉病毒，被 Joseph Capelli 忍痛杀死，而新作中 Joseph 将但当主角。

游戏的故事发生在 1957 年，也就是前作结局的 4 年之后，Capelli 离开 SRPA 特别研究项目管理部门和自己的杀戮生活，他的妻子是 Hale 的妹妹 Susan，还有一个儿子，名为 Jack。Susan 并非 Hale 的亲妹妹，曾出现在小说《抵抗 铁血风暴》中。

奇美拉已经转变了很多人类成为他们的同伴，壮大的军团占领了几乎整个世界，北美地区已经彻底沦陷，Capelli 所在的俄克拉何……显示全部马州受到严重袭击，当地的抵抗组织全力反抗却收效甚微。Capelli 的儿子 Jack 因为奇美拉带来的冰寒气候而饱受重病折磨，只有 Malikov 博士才有可能拯救他的孩子。而且 Malikov 还拥有反击奇美拉的有效手段，为了找到这位科学家，Capelli 要暂时离开自己的家人，前往纽约。